Matter-antimatter asymmetry restrains the dimensionality of neural representations: quantum decryption of large-scale neural coding

Projections from the study of the human universe onto the study of the self-organizing brain are herein leveraged to address certain concerns raised in latest neuroscience research, namely (i) the extent to which neural codes are multidimensional; (ii) the functional role of neural dark matter; (iii) the challenge to traditional model frameworks posed by the needs for accurate interpretation of large-scale neural recordings linking brain and behavior. On the grounds of (hyper-)self-duality under (hyper-)mirror supersymmetry, inter-relativistic quantum principles are introduced, whose consolidation, as spin-geometrical pillars of a network- and game-theoretical construction, is conducive to (i) the high-precision reproduction and reinterpretation of core experimental observations on neural coding in the self-organizing brain, with the instantaneous geometric dimensionality of neural representations of a spontaneous behavioral state being proven to be at most 16, unidirectionally; (ii) a possible role for spinor (co-)representations, as the latent building blocks of self-organizing cortical circuits subserving (co-)behavioral states; (iii) an early crystallization of pertinent multidimensional synaptic (co-)architectures, whereby Lorentz (co-)partitions are in principle verifiable; and, ultimately, (iv) potentially inverse insights into matter-antimatter asymmetry. New avenues for the decryption of large-scale neural coding in health and disease are being discussed.Comment: 33 pages;3 figures;1 table;minor edit

Ανάπτυξη μοντέλων στοχαστικής δυναμικής για τη βελτιστοποίηση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης σε κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές

The use of electrical deep brain stimulation (DBS), during approximately the last thirty years, has been proven to provide striking benefits for patients with advanced Parkinson’s disease (PD), essential tremor (ET) and dystonia who have failed conventional therapies. In the interim, extended applications of this technique for the treatment of neuropsychiatric disorders have emerged, including treatment-refractory obsessive-compulsive disorder (OCD), Tourette’s syndrome (TS), major depressive disorder (MDD), drug addiction and anorexia nervosa (AN). Challenges however exist and are principally related to the optimization of the efficiency of stimulation through refined strategies at multiple peri-operative levels. Particularly, in addition to appropriate patient selection and anatomical target determination, the outcome of DBS may be strongly influenced by the quality of post-operative clinical management, i.e. the adjustment of stimulation parameters and the selection of the optimal contact, usually over periods of weeks to months. This trial-and-error procedure entails important disantvantages: (a) it may not necessarily yield the optimal therapeutic window (i.e. the ratio of the threshold for stimulation-induced side-effects to the induction threshold for therapeutic benefit) (b) it is considerably time-consuming, while movement and neuropsychiatric disorder symptoms may fluctuate over time-scales of seconds to days (c) the open-loop nature and monomorph pattern of standard high-frequency stimulation (regular, 130Hz) appears chronically to favor tolerance/habituation phenomena, while being associated with maximal energy consumption. Against this background, closed-loop neuromodulation is emerging as a more robust alternative and one of the most promising breakthroughs in the field of DBS. Principally, any algorithm designed for a maximally efficient closed loop DBS system shall conceptually satisfy two core specifications: the reliable assessment of optimal biomarkers for feedback control that capture the patient’s clinical state in real time and the identification of temporally alternative stimulation protocols that may be more therapeutically- and energy-efficient compared with the conventional pattern of stimulation.In the framework of the current doctoral dissertation, stochastic dynamical models for the optimization of the clinical outcome of DBS in movement and neuropsychiatric disorders are being developed. The ultimate goal is to algorithmically design a closed-loop DBS system for advanced PD and treatment-refractory OCD, ensuring optimal performance in terms of both efficiency and selectivity of stimulation, as well as in terms of computational speed. The main hypothesis we build upon is that temporally alternative DBS waveforms hold the potential to drive the neuronal dynamics within the basal ganglia back to the normal desynchronized state, thereby outperforming the action of standard DBS waveforms, the mechanism of which has been principally attributed to the reinforcement-driven regularization of neural firing patterns in the vicinity of the stimulated nucleus. On grounds of a stochastic phase model describing an ensemble of globally coupled chaotic oscillators driven by common noise, independent noise, and external forcing, and fitted to subthalamic MERs acquired during surgical interventions for PD and OCD, we first prove that the desynchronizing and probably also the therapeutic effect of low-frequency stochastic DBS waveforms may be significantly stronger compared with the effect of standard stimulation. Subsequently, relying upon a series of methods robust to the presence of measurement noise, we assess the presence of significant nonlinear coupling between beta and high-frequency subthalamic neuronal activity, as a biomarker for feedback control in the proposed closed-loop neuromodulation scheme, and further present a strategy, incorporating the application of a modified version of the stochastic phase model (phase-reduced bursting neuron model) and a derivative-free optimization algorithm (direct search optimization based on quadratic modeling), through which optimal stochastic patterns and parameters of stimulation for minimum energy desynchronizing control of neuronal activity are being identified. Cross-frequency coupling proves to be a consistently appropriate biomarker for feedback control in case of PD, but may display subject-specific applicability in case of OCD. We demonstrate the ability of the presented modeling approach to identify, at a relatively low computational cost, stimulation settings associated with a significantly higher efficiency and selectivity compared with stimulation settings determined during post-operative clinical management of patients with advanced PD and treatment-refractory OCD. Together, our data provide strong evidence for the applicability of computational neurostimulation to real-time, closed-loop DBS systems for movement and neuropsychiatric disorders.H χρήση της ηλεκτρικής εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, κατά τη διάρκεια των τελευταίων τριάντα ετών περίπου, έχει αποδειχθεί ότι παρέχει αξιοσημείωτα οφέλη σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο της νόσου Πάρκινσον (ΝΠ), ιδιοπαθή τρόμο ή δυστονία που δεν ανταποκρίνονται σε συμβατικές θεραπείες. Παράλληλα, αναδεικνύονται σταδιακά εκτεταμένες εφαρμογές της τεχνικής αυτής για τη θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της ανθεκτικής στη θεραπεία ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής (ΙΨΔ), του συνδρόμου Tourette, της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής, του εθισμού σε ουσίες και της νευρικής ανορεξίας. Ωστόσο υπάρχουν προκλήσεις οι οποίες σχετίζονται πρωταρχικά με τη βελτιστοποίηση της αποδοτικότητας της διέγερσης μέσω εκλεπτυσμένων στρατηγικών σε πολλαπλά περιεγχειρητικά επίπεδα. Συγκεκριμένα, εκτός από την κατάλληλη επιλογή των ασθενών και τον καθορισμό του ανατομικού στόχου, η έκβαση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης επηρεάζεται σημαντικά από την ποιότητα της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης, δηλ. την προσαρμογή των παραμέτρων διέγερσης και την επιλογή της βέλτιστης επαφής, συνήθως σε μία χρονική περίοδο εβδομάδων-μηνών. Αυτή η διαδικασία δοκιμής-σφάλματος συνεπάγεται σημαντικά μειονεκτήματα: πρώτον, ενδεχομένως να μην επιφέρει απαραίτητα το βέλτιστο θεραπευτικό παράθυρο (δηλ. το λόγο κατωφλίου για παρενέργειες προκαλούμενες από τη διέγερση προς το κατώφλι εμφάνισης θεραπευτικού οφέλους). Δεύτερον, είναι ιδιαίτερα χρονοβόρα, ενώ τα συμπτώματα των νευρολογικών και νευροψυχιατρικών διαταραχών παρουσιάζουν συνήθως διακυμάνσεις σε χρονικές κλίμακες δευτερολέπτων-ημερών. Τρίτον, η φύση ανοιχτού βρόχου και το μονομορφικό πρότυπο της συμβατικής διέγερσης υψηλής συχνότητας (περιοδική διέγερση 130Ηz) φαίνεται χρόνια να ευνοεί φαινόμενα ανεκτικότητας, ενώ συσχετίζεται με μέγιστη κατανάλωση ενέργειας. Ενάντια σε αυτό το πλαίσιο, η νευροδιαμόρφωση κλειστού βρόχου ενδεχομένως να αποτελεί μία πιο ισχυρή εναλλακτική και μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στο πεδίο της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης. Πρωταρχικά, οποιοσδήποτε αλγόριθμος που σχεδιάζεται για ένα μέγιστα αποδοτικό σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου θα πρέπει να ικανοποιεί δύο σημαντικές προδιαγραφές: τον αξιόπιστο προσδιορισμό βέλτιστων βιοδεικτών για τον έλεγχο ανάδρασης, οι οποίοι να αποτυπώνουν την κλινική κατάσταση του ασθενή σε πραγματικό χρόνο και τον καθορισμό χρονικά εναλλακτικών πρωτοκόλλων διέγερσης τα οποία να είναι θεραπευτικά και ενεργειακά πιο αποδοτικά σε σύγκριση με το τυποποιημένο πρότυπο διέγερσης.Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής, αναπτύσσονται στοχαστικά δυναμικά μοντέλα για τη βελτιστοποίηση του κλινικού αποτελέσματος της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης σε κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές. Ο απώτερος στόχος είναι να σχεδιαστεί αλγοριθμικά ένα σύστημα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ, διασφαλίζοντας βέλτιστη επίδοση τόσο ως προς την αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα της διέγερσης, όσο και ως προς την υπολογιστική ταχύτητα. Η βασική υπόθεση πάνω στην οποία στηριζόμαστε είναι ότι οι χρονικά εναλλακτικές κυματομορφές εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης έχουν τη δυνατότητα να επανοδηγούν τη νευρωνική δυναμική εντός των βασικών γαγγλίων στη φυσιολογική αποσυγχρονισμένη κατάσταση, ξεπερνώντας με τον τρόπο αυτό την επίδοση των συμβατικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, ο μηχανισμός των οποίων έχει πρωταρχικά αποδοθεί στην κανονικοποίηση των προτύπων νευρωνικών εκφορτίσεων στη γειτονιά του διεγερμένου πυρήνα. Βάσει ενός στοχαστικού φασικού μοντέλου το οποίο περιγράφει ένα σύνολο ολικά συζευγμένων χαοτικών ταλαντωτών, οδηγούμενων από κοινό θόρυβο, ανεξάρτητο θόρυβο και εξωτερική επίδραση, και το οποίο προσαρμόζεται σε υποθαλαμικές μικροηλεκτροδιακές καταγραφές ανακτημένες κατά τη διάρκεια εγχειρητικών επεμβάσεων για ΝΠ και ΙΨΔ, αποδεικνύεται πρώτα ότι η αποσυγχρονιστική και πιθανόν επίσης η θεραπευτική επίδραση των χαμηλόσυχνων στοχαστικών κυματομορφών εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης είναι σημαντικά πιο ισχυρή συγκριτικά με την αντίστοιχη επίδραση της συμβατικής διέγερσης. Ακολούθως, βάσει μίας σειράς μεθόδων εύρωστων στην παρουσία του θορύβου μέτρησης, προσδιορίζεται η παρουσία σημαντικής μη γραμμικής ζεύξης μεταξύ της υποθαλαμικής νευρωνικής δραστηριότητας βήτα και της δραστηριότητας υψηλής συχνότητας, ως βιοδείκτη για τον έλεγχο ανάδρασης στο προτεινόμενο σχήμα νευροδιαμόρφωσης κλειστού βρόχου, και παρουσιάζεται περαιτέρω μία στρατηγική, η οποία ενσωματώνει την εφαρμογή μίας τροποποιημένης έκδοσης του στοχαστικού φασικού μοντέλου (εφαρμογή φασικώς αναγόμενου μοντέλου νευρώνα ξεσπασμάτων) και έναν αλγόριθμο βελτιστοποίησης ανεξάρτητο παραγώγου (βελτιστοποίηση απευθείας αναζήτησης βασιζόμενη σε τετραγωνική μοντελοποίηση), μέσω της οποίας καθορίζονται βέλτιστα στοχαστικά πρότυπα και βέλτιστες παράμετροι διέγερσης για τον αποσυγχρονιστικό έλεγχο της νευρωνικής δραστηριότητας με ελάχιστη κατανάλωση ενέργειας. Η διασυχνοτική ζέυξη αποδεικνύεται ότι είναι ένας σταθερά κατάλληλος βιοδείκτης για τον έλεγχο ανάδρασης στην περίπτωση της ΝΠ, αλλά ενδεχομένως να παρουσιάζει εφαρμοσιμότητα εξειδικευμένη κατ’ασθενή στην περίπτωση της ΙΨΔ. Αποδεικνύεται η ικανότητα της παρουσιαζόμενης προσέγγισης μοντελοποίησης να προσδιορίζει, με σχετικά χαμηλό υπολογιστικό κόστος, ρυθμίσεις διέγερσης που συσχετίζονται με μία σημαντικά υψηλότερη αποδοτικότητα και επιλεκτικότητα σε σύγκριση με τις ρυθμίσεις διέγερσης που καθορίζονται κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής κλινικής διαχείρισης ασθενών με προχωρημένο στάδιο της ΝΠ και ανθεκτική στη θεραπεία ΙΨΔ. Συνολικά, τα δεδομένα παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για την εφαρμοσιμότητα της υπολογιστικής νευροδιέγερσης σε πραγματικού χρόνου συστήματα εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης κλειστού βρόχου για κινητικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές

Deep Explainability: Spin-Geometrical Neural Meta-Structures

We face up to the challenge of explainability in multimodal artificial intelligence. At the nexus of neuroscience-inspired and quantum computing, interpretable and transparent spin-geometrical meta-architectures for early fusion of large-scale, heterogeneous, graph-structured data are envisioned, harnessing recent evidence for relativistic quantum neural coding of (co-) behavioral states in the self-organizing brain, under competitive, multidimensional dynamics. The designs draw on a self-dual classical description – via special Clifford-Lipschitz operations – of spinorial quantum states within registers of at most 16 qubits for efficient encoding of exponentially large neural structures. Formally ‘trained’, Lorentz neural architectures with precisely one lateral layer of exclusively inhibitory interneurons accounting for anti-modalities, as well as their co-architectures with intra-layer connections are highlighted. In principle, the approach accommodates the fusion of up to 16 time-invariant interconnected (anti-)modalities and the explicit recognition of underlying multidimensional patterns. Comprehensive insights are expected to be gained through applications to multimodal big data, under real-world scenarios

Dominant efficiency of nonregular patterns of subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson’s disease and obsessive-compulsive disorder in a data-driven computational model

International audienc

Algorithmic design of a noise-resistant and efficient closed-loop deep brain stimulation system: A computational approach

Advances in the field of closed-loop neuromodulation call for analysis and modeling approaches capable of confronting challenges related to the complex neuronal response to stimulation and the presence of strong internal and measurement noise in neural recordings. Here we elaborate on the algorithmic aspects of a noise-resistant closed-loop subthalamic nucleus deep brain stimulation system for advanced Parkinson's disease and treatment-refractory obsessive-compulsive disorder, ensuring remarkable performance in terms of both efficiency and selectivity of stimulation, as well as in terms of computational speed. First, we propose an efficient method drawn from dynamical systems theory, for the reliable assessment of significant nonlinear coupling between beta and high-frequency subthalamic neuronal activity, as a biomarker for feedback control. Further, we present a model-based strategy through which optimal parameters of stimulation for minimum energy desynchronizing control of neuronal activity are being identified. The strategy integrates stochastic modeling and derivative-free optimization of neural dynamics based on quadratic modeling. On the basis of numerical simulations, we demonstrate the potential of the presented modeling approach to identify, at a relatively low computational cost, stimulation settings potentially associated with a significantly higher degree of efficiency and selectivity compared with stimulation settings determined post-operatively. Our data reinforce the hypothesis that model-based control strategies are crucial for the design of novel stimulation protocols at the backstage of clinical applications

Algorithmic design of a noise-resistant and efficient closed-loop deep brain stimulation system: A computational approach

International audienceAdvances in the field of closed-loop neuromodulation call for analysis and modeling approaches capable of confronting challenges related to the complex neuronal response to stimulation and the presence of strong internal and measurement noise in neural recordings. Here we elaborate on the algorithmic aspects of a noise-resistant closed-loop subthalamic nucleus deep brain stimulation system for advanced Parkinson’s disease and treatment-refractory obsessive-compulsive disorder, ensuring remarkable performance in terms of both efficiency and selectivity of stimulation, as well as in terms of computational speed. First, we propose an efficient method drawn from dynamical systems theory, for the reliable assessment of significant nonlinear coupling between beta and high-frequency subthalamic neuronal activity, as a biomarker for feedback control. Further, we present a model-based strategy through which optimal parameters of stimulation for minimum energy desynchronizing control of neuronal activity are being identified. The strategy integrates stochastic modeling and derivative-free optimization of neural dynamics based on quadratic modeling. On the basis of numerical simulations, we demonstrate the potential of the presented modeling approach to identify, at a relatively low computational cost, stimulation settings potentially associated with a significantly higher degree of efficiency and selectivity compared with stimulation settings determined post-operatively. Our data reinforce the hypothesis that model-based control strategies are crucial for the design of novel stimulation protocols at the backstage of clinical applications

Performance comparison between the modulation index and the 0–1 test outcome.

<p>(A) Exemplary LFP signals acquired along the lateral MER trajectory for the identification of the right STN in a case of PD (P8). (B) The respective instantaneous angular frequency series are characterized by a high rate of singularities. Here, angular frequency is defined as the derivative of the (unwrapped) phase estimated by means of the Hilbert transform after linear band-pass filtering the signal between 13 and 30 Hz. By setting as thresholds the limits of the band-pass filter (red horizontal lines), slip occurences are identified at the time points of threshold crossing (inset). (C) Comparative assessment of the modulation index and the 0–1 test outcome in four representative cases of PD. Results obtained by means of both measures are in good agreement in case of a relatively high signal to noise ratio (SNR) (cases P5 and P6: identification of significant cross-frequency coupling at +0.5 mm). On the contrary, in the presence of increased noise levels, the high rate of artificial phase slips renders the calculation of cross-frequency coupling by means of the modulation index unreliable. In particular, the index fails to discriminate sites with significant non-linear coupling from sites without, in case of a low SNR (cases P7 and P8: significant cross-frequency coupling at -3 mm and at -1.5 mm/+1 mm, respectively, identified only by means of the 0–1 test for chaos).</p

Stimulation settings determined post-operatively during the last follow-up visit for patients with advanced PD.

<p>Stimulation settings determined post-operatively during the last follow-up visit for patients with advanced PD.</p

Possible correlation between the invariant density measure and clinical effectiveness of stimulation in OCD.

<p>Assessment of the mean ± standard error mean value of the invariant density measure based on a total of 39 MERs of subthalamic neuronal activity acquired during DBS surgery for treatment-refractory OCD and characterized by a high mean discharge rate (39.7 ± 14.71 Hz), a high intraburst frequency and a short interburst interval (μ_ISI = 0.0289 ± 0.0114s, Var_ISI = 0.0038 ± 0.0056) vs. a total of 39 MERs of subthalamic neuronal activity characterized by a low mean discharge rate (13.53 ± 7.13 Hz), a low intraburst frequency and a long interburst interval (μ_ISI = 0.1072 ± 0.093s, Var_ISI = 0.0265 ± 0.0542). The mean desynchronizing effect of standard 130Hz stimulation proved to be significanlty stronger in the former case compared with the latter (*<i>p</i>< 0.01, Mann—Whitney U test).</p